表观遗传学

介绍

大量证据表明，早期生活中的逆境会导致表观遗传变化，从而增加儿童心理健康障碍的风险、更紊乱的发展轨迹、更差的教育成就以及终身慢性健康和幸福障碍的风险。^1,2,3

本报告介绍了逆境相关的表观遗传标记的嵌入与损害发展和心理健康的易感性增加有关，以及近期关于动物和人类研究中的特定疾病的研究结果。^4.

主题

基因是长长的DNA序列。表观遗传学处理标记或“标签”基因而不改变DNA的潜在遗传序列。在某些情况下，这些表观遗传学标记会影响基因表达，水平，定时和在发育过程中表达的水平和位置。贫困，疏忽和创伤的不利环境会影响参与参与儿童神经系统的基因的表达，这反过来导脑发育，校准应力反应和影响精神疾病和其他挑战的终身风险。同样，养育，护理和稳定性的阳性早期环境会影响基因表达，导致心理健康问题的风险降低，优化的学习和正常社会和情感发展的大脑准备。

问题

一些儿童在恶劣的环境条件下表现出健康和发育方面的即时和长期缺陷，而另一些儿童则在没有负面后果的情况下茁壮成长和生存。^4,5通过了解基因和环境是如何相互作用的，我们有可能通过积极的环境干预或新的药物治疗来识别儿童的风险，并防止甚至扭转负面结果。

研究背景

研究揭示了表观遗传易感性的个体差异如何涉及儿童如何受到有害压力的影响。了解这些差异可以解释与压力有关的障碍，揭示个人恢复能力和脆弱性的来源，帮助解释为什么健康问题不会影响所有人。

最近的研究结果

实验动物研究和人类观察研究发现，早期逆境条件和与应激反应、免疫和精神疾病发展相关的基因表观遗传变化之间存在可靠的关系。^6.

实验动物研究结果

在一组转化研究中，研究人员利用母鼠体内自然发生的差异来说明早期母鼠护理对决定幼鼠应激反应的基因的影响。母鼠有两种：一种是经常舔和梳理幼仔的；而那些没有。在研究中，接受较低水平舔毛和梳理的幼崽显示：负责调节压力的基因表达降低；控制应激激素皮质醇释放的基因活性增加；以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的更大激活，HPA轴是内分泌腺之间相互作用的复杂网络，产生调节压力、情绪、性欲、消化、免疫系统和能量储存的激素。^7,8

其他啮齿动物研究表明，早期暴露于剥夺、虐待和逆境、表观遗传修饰和心理障碍的发展之间存在多种关系。在一项研究中，早期婴儿虐待与负责调节血清素（维持情绪平衡的神经递质）的基因表达减少有关。⁹在另一项研究中，在母鼠怀孕的前三个月期间，长期的、可变的压力会导致它们的婴儿应激激素的表达增加和“抑郁”行为的增加，这种关联在某种程度上被特定基因表观遗传过程中的性别差异所抵消。¹⁰研究人员还进行了各种表观遗传过程影响早期生活压力对大鼠成年神经发育的影响的实验。¹¹

在非人灵长类动物的研究中，有额外的证据表明，在早期社会逆境的情况下，表观遗传发生了改变。在对恒河猴的研究中，社会优势度排名和饲养条件与前额叶皮质神经元（大脑中负责情绪和判断的神经细胞）和T淋巴细胞（一种与免疫有关的白细胞）的不同表观遗传标记水平有关。^12、13另一组研究人员发现，同行提出的婴儿猕猴显示出炎症过程的基因表达和抑制抗微生物防御的基因。¹⁴最后，在一项对bonnet猕猴的研究中，被随机分配到寻找食物的早期压力条件下的年轻人表现出更大的行为压力和5-羟色胺转运体基因的表观遗传修饰（调节5-羟色胺运动的基因，5-羟色胺是一种大脑化学物质，负责调节包括记忆、学习、食欲和情绪在内的许多身体过程）及其整个基因组。¹⁵

观察性人体研究结果

在一个早期的观察例子中，1944-1945年荷兰冬季饥饿期间父母遭受饥荒和逆境的儿童显示胰岛素样生长因子II基因IGF2的活性降低，该基因在生长和发育中起着重要作用。¹⁶这些儿童在晚年患代谢性疾病的风险明显较高。¹⁷

其他多项研究发现，儿童中与逆境相关的表观遗传学变化加剧。与父母抚养的儿童相比，7-10岁的住院儿童出现了全基因组变化。¹⁸妊娠晚期患有高度抑郁症状的母亲所生的婴儿，其NR3C1的表观遗传标记增加，NR3C1是一种重要的糖皮质激素受体（GR）基因，与发育、代谢和免疫反应有关。¹⁹母亲在怀孕期间曾遭受亲密伴侣暴力的青少年，其白细胞（对抗疾病的白细胞）表现出表观遗传变异。²⁰与同龄人对照组相比，遭受身体虐待的早期青少年表现出GR基因的表观遗传标记增加。²¹在对有虐待儿童史的自杀受害者脑组织的研究中也发现了类似的表观遗传修饰证据。^22,23与未受欺负的同卵双胞胎相比，受欺负的同卵双胞胎在血清素转运体基因上表现出更广泛的表观遗传标记。²⁴最后，其他研究报告称，家长丧失，虐待和受损的父母护理与GR的表观遗传标记有关。²⁵

来自各种研究的证据表明，底层表观遗传修饰驱动了脑电路的许多变化。与压力相关的精神疾病，如自杀意念和尝试，²⁶抑郁症²⁷创伤后应激障碍,²⁸精神分裂症²⁹已经注意到精神活性和抗精神病药物导致的大脑变化，以诱导表观遗传学变化。²⁷全基因组观察性研究发现了儿童劣势与中年全基因组表观遗传标记、婴儿期父母压力与青春期表观遗传标记增加、早期社会经济地位与负责免疫反应的基因转录水平升高之间的长期关联。^30,31,32,33

表观遗传易感性的个体差异

近期大量研究表明，有一类脆弱儿童被称为“兰花儿童”(orchid children)，他们对消极和积极的环境因素都更加敏感，而另一类更有韧性的儿童被称为“蒲公英儿童”(dandelion children)。^34,35,36,37兰花儿童展示了最适合的人或最积极的结果，这取决于他们的社会环境的性格。在消极环境中，兰花儿童对发育障碍的风险增长，但在积极的，支持性环境中，它们可以令人印象深刻地茁壮成长，更优于易感同龄人。另一方面，蒲公英儿童在任何情况下都很耐寒，茁壮成长，但不要“绽放”像兰花孩子一样美妙。

研究差距

虽然有越来越多的实验动物研究和观察人类研究表明，当逆境出现在早期发育阶段时，表观遗传标记增强，但这些发现并不一致，而且通常差异相当小。有些发现似乎与其他发现相矛盾，这可能是由于混杂因素，例如表观遗传分析是在外周血中测量不同细胞类型的比例。³⁸

逆境相关的表观遗传修改实际上可能是高度特异性的并且取决于逆境的类型和时间。³⁹此外，一个重要的问题是，表观遗传修饰是早期环境条件的结果，还是与潜在的易感性有关。此外，人类研究是相关的，并没有反映逆境、表观遗传标记和行为和健康结果之间的因果关系。未来的研究需要在动物模型和人类中解决因果关系。

结论

越来越多的证据表明，幼儿期的不利条件会影响DNA序列上表观遗传标记的数量和位置。早期暴露于逆境和压力对发展和健康的影响在社会经济上是分不开的，来自社会阶层较低阶层的儿童对规范性发展的威胁越来越大。影响基因表达的表观遗传过程几乎肯定会对逆境相关的不良适应结果产生影响。

含义

不良的幼儿经历会在与应激反应、免疫力和心理健康有关的基因上留下持久的印记，强调为每个儿童创造最佳幼儿环境的重要性。

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