烟草和怀孕

介绍

在加拿大和美国怀孕期间约有10-15％的母亲吸烟。^1,2鉴于产妇烟吸烟的普及率高，我们的小组已启动最大的研究迄今为止，评估发育暴露在青少年后代大脑和行为上的卷烟的影响。^3.这篇综述讨论了我们研究的一部分发现，并为所报道的因果关系假设提供了临床前证据。

主题

母婴吸烟可能对后代产生重大影响。在妊娠期或出生后不久，报告的后果包括较小的出生体重，婴儿死亡综合征胎盘previa．^4-6在童年后期和青春期早期，暴露于产妇烟吸烟的受试者具有更高的注意力缺陷多动障碍，⁷物质使用,⁸和腹腔⁹和整体肥胖。^4、10在目前的审查中，我们专注于在子宫内暴露于卷烟中，增加了青春期人群中的物质使用行为（12-18岁），并描述了选择性脑区域和/或遗传内限是否可以充当影响这些协会的介导因素．

问题

在人类研究中，母亲吸烟与大脑和行为之间的因果关系很难确定。这些因素包括父母教育、家庭收入、生活压力、同伴影响和遗传倾向等。使用动物模型进行的研究，没有同样的局限性，有助于阐明这些关系的因果关系以及在人类人群中发现的早发型和晚发型缺陷的潜在机制。^{11 - 13}特别是，动物模型已经证明，在发育过程中接触尼古丁，被认为是烟草烟雾中主要的精神活性成分，介导了许多在人类中看到的关联，包括尼古丁增强特性的改变¹⁴和可卡因，¹⁵以及增加运动量多动症和变化胆碱能和儿茶酚胺能神经递质系统。^11,12,16.这些结果为妊娠期接触尼古丁可能对发育中的胎儿有害提供了有力的证据。^11,12.

研究背景

基于临床和临床前证据，我们已经开始评估母亲吸烟对青少年大脑和行为的影响。这项研究包含了近800名青少年(12-18岁)，预计总人数为1000人，其中一半的人曾暴露在母亲吸烟的环境中;受接触的青少年与未受接触的青少年通过母亲教育和就读学校进行匹配。^3.

关键研究问题

产前暴露于母亲吸烟是否通过潜在的遗传因素，特别是与认知和药物使用相关的因素，影响青少年的大脑和行为关联?

最近的研究结果

我们关于母亲吸烟对青少年后代大脑和行为的影响的研究首次发表于2007年。^3.我们证明，在子宫内接触香烟会影响青春期后代的皮质厚度，¹⁷在评估妊娠期尼古丁暴露后果的动物模型中也观察到了一项发现。¹⁸在我们人类的青少年群体中，大脑中受影响最大的区域是眶额皮层(OFC)，这是一种调节情绪和奖励处理的结构。⁸鉴于情绪调节和奖励加工在青少年大脑中的重要性，我们的后续研究检测了大脑该区域的修饰是否会影响物质使用行为。⁸我们的结果表明，OFC的变薄与实验（至少一次）的寿命历史与暴露青少年中的卷烟，酒精和其他非法物质显着相关，而较厚的OFC与非暴露的这种实验的更大寿命历史相关联青少年，建议体验诱导的可塑性。对于暴露的青少年来说，我们假设产前吸烟诱导OFC的侮辱，从而导致结构中稀疏，从而使青少年倾向于物质使用行为。这些发现符合临床前研究，展示妊娠尼古丁的影响物质使用行为^14、15和皮质稀释。¹⁸对于非暴露的青少年，我们假设经验诱导的可塑性可以通过吸毒行为影响OFC的结构。我们通过证明一个假设为这一假设提供了证据单核苷酸多态性在脑衍生的神经营养因子（BDNF）基因中，脑塑性的重要调节剂，可以根据非暴露群体的寿命历史改变OFC厚度。⁸在暴露的青少年中，BDNF多态性对脑结构没有影响，这表明BDNF基因在该群体中具有缺陷功能。为了支持这种猜测，我们证明了母婴吸烟增加了表观遗传学修饰的BDNF基因，即增强的甲基化cytosine-guanosine在暴露青少年血液的DNA中发现重复。¹⁹这些发现与早期的一项研究数据一致，该研究表明，母亲吸烟与暴露对象DNA甲基化的全球增长有关。^20.已经显示出这种机制来影响BDNF表达，²¹因此对大脑的结构具有潜在的临界后果。^22、23结果，结果表明，OFC易于通过母体吸烟进行修饰，并且与物质使用行为的变化有关;由BDNF基因型修饰的显着效果。

我们最近的研究已经开始评估母亲吸烟引起的皮层下影响。我们一直特别感兴趣纹状体区域人之大脑，其收之丰富多巴胺对调节奖励和成瘾很重要的预测。²⁴众所周知，尼古丁与烟碱受体结合，可以诱导纹状体地区的多巴胺释放，是药物奖励的标志。²⁵产前接触尼古丁会降低纹状体区域的多巴胺水平¹⁶和尼古丁诱导的多巴胺释放。²⁶在人类中，已经提出了在纹纹纹纹状体区域中的多巴胺水平降低，导致更大的尖端大小。²⁷在动物模型中，减弱的多巴胺能系统可以影响与奖励相关的行为，包括在高剂量下观察到的可卡因自我给药增加¹⁵戒断后尼古丁自我管理。¹⁴这种效果可能是由于过度补偿²⁶并通过尼古丁受体系统介导。^11,12,24我们使用alpha6尼古丁受体亚基的多态性来检验这一假设，该亚基最近被证明在(i)尼古丁诱导的多巴胺释放的调节中起关键作用纹状体^28,29(ii)吸烟者的戒烟尝试。^30.我们的结果表明，增加的物质使用行为和较大的纹纹纹大小仅存在于暴露于产妇吸烟的青少年子集中，并且具有特定的α6基因的特定版本。²⁴总的来说，研究结果证明了母亲吸烟对奖赏相关的大脑区域和物质使用行为的长期影响，其中尼古丁受体基因的变体起着重要作用。

尽管母亲吸烟并不影响青少年在认知任务中的表现，但上述影响仍然存在。³¹研究人员对33种不同的认知功能指标进行了测试，这些指标涉及语言、视觉空间记忆、处理速度、抵抗干扰能力和运动灵活性。研究人员发现，与未接触母亲吸烟的青少年相比，接触母亲吸烟的青少年并没有什么不同。这些发现表明，母亲吸烟与青少年群体的选择性大脑行为改变有关，特别是与寻求奖赏行为有关，但与整体认知改变无关。也有可能在早期阶段就存在微妙的认知“缺陷”³²但可以通过后续（有益）教育的影响来减少。

研究的空白

1. 哪一种尼古丁受体亚基对调节产前吸烟的后果至关重要?
2. 怀孕的哪个阶段(或怀孕后)对母亲吸烟的后果最重要?
3. 通过二手烟雾暴露或通过尼古丁替代疗法进行类似的效果吗？
4. 什么策略可用于防止在怀孕期间出现孕产妇吸烟的后果？

结论

我们的研究结果表明，产前暴露于产妇烟吸烟可能对青少年后代的大脑和行为产生持久的影响。虽然我们的结果没有提出暴露和非暴露后代之间的认知差异，但据观察了奖励相关行为的重要协会。遗传因素似乎是介导这种行为表型及其潜在的神经机制的关键球员。特别是，纹纹纹和额叶地区对母体吸烟的影响敏感。此外，产妇烟吸烟具有重要关联，其甲基化对脑发育至关重要的基因的修饰，例如BDNF。这些发现需要与动物模型平行，证明产前尼古丁暴露可以对后代大脑和行为产生发育后果，同时也具有对大脑中BDNF表达的重要变化。³³

对父母，服务和政策的影响

我们的发现对吸烟或生活在持续暴露在香烟烟雾中的孕妇很重要。从积极的方面来看，并非所有怀孕期间吸烟的女性的孩子都与未吸烟的孩子不同;因此，必须存在强大的机制来保护胎儿免受这种不利的子宫内环境。另一方面，来自临床和临床前研究的数据表明，母亲吸烟可能会对后代的大脑和行为产生长期的影响。这些影响可能会影响与大脑发育和与奖赏相关行为相关的大脑结构相关的关键基因。需要为吸烟和计划怀孕的妇女提供新的服务。还需要进一步的研究来确定对吸烟的孕妇最好的戒烟疗法。鉴于临床前的证据，还需要进一步考虑尼古丁替代疗法是否为最佳的戒烟药物。需要制定政策来促进无烟母亲，并进一步帮助减少工作和家庭环境中二手烟的暴露。

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