多动症和疏忽（ADHD）

介绍

注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种常见的儿童期发病障碍，经常持续到成年，并与认知和功能缺陷以及共病性疾病的发展有关。这种疾病倾向于家族遗传，许多双胞胎研究发现多动症具有高度遗传性，这表明遗传因素在该病的病因中占主导地位。虽然这些研究不排除环境因素的重要性，但它们表明，在大多数情况下，环境因素与遗传因素相互作用;尽管有特殊的环境，比如严重的早期贫困，¹或罕见的遗传危险因素如罕见拷贝数变异²在某些情况下可能对疾病风险有很大影响。遗传对多动症影响的本质在很大程度上是未知的，尽管人们认为这在很大程度上是普通遗传变异的附加和交互作用的结果。

主题

多动症的基因研究主要有两方面的相关性。首先，定量遗传学研究能够调查遗传对多动症的影响程度，以及这些影响在多大程度上与相关的认知障碍、脑功能缺陷和共病障碍和特征共同存在。其次，分子遗传学研究能够识别涉及的特定危险因素，能够详细了解涉及的分子和神经生物学机制。

主要研究问题

多动症的基因影响是什么?基因影响行为的机制是什么?遗传和环境因素如何在ADHD的病因和相关的行为和认知特征中相互作用?

最近的研究结果

家庭和双胞胎研究表明，一种疾病倾向于在有一级亲属风险的家庭中传播，这一风险是人口比例的五到十倍。^3、4由遗传因素解释的表型变异比例(遗传力)平均约为76%。⁵双胞胎与ADHD人群分析proband-sibling样品表明，遗传学在整个人口中影响ADHD水平，并且ADHD最好被认为是一种或多种不断分布的性状的极端。^3.ADHD的两个症状域̶注意力不集中和多动症-冲动̶具有大部分但不是全部的遗传影响，这表明独特和共同的遗传和神经生物学过程涉及其中。⁶进一步的研究已经调查了遗传影响在多动症和相关的疾病和特征之间的共享程度。这些研究发现，多动症，尤其是注意力不集中的症状，与诵读困难有共同的遗传影响;⁷对立问题的多动冲动性症状;⁸和Adhd患有自闭症谱系症状的症状。⁹这些被认为是多效性的在多种临床疾病中表达的基因的影响。

最近，对ADHD和认知表现缺陷的家族效应的重叠发现了两个家族认知因素。¹⁰较大的因素，反映了ADHD的85%的家族变异，捕捉了所有家族对平均反应时和快速反应时任务反应时变异的影响;而第二个较小的因素，反映了ADHD的12.5%的家族变异，捕获了所有家族因素对遗漏错误的影响和60%对佣金错误的影响去/禁止任务．此外，认知因素被发现与ADHD和智商之间共享的遗传影响无关。¹¹因此，这两个认知性能因素似乎对ADHD的大部分家族影响指标，并且被认为主要来自遗传因素。因此，现在需要进一步的工作来描绘涉及这两个家族认知因素和所涉及的神经生物学过程的遗传因素，并阐明这些介绍了对行为的遗传影响还是它们是否代表抗血液效应。

1990年代中期候选基因关联研究中ADHD的分子遗传研究，前两个报告的遗传变异之间的联想多巴胺D4受体(DRD4)和多巴胺转运蛋白(DAT1)基因。随后，有报道称与多巴胺D5受体基因(DRD5)附近的一个微卫星标记有关。从那时起，有许多复制研究，只有少数独立的复制，但可用数据的荟萃分析报告了强有力的证据，与DRD4和DRD5的相关性，在Li和同事的研究达到全基因组水平的重要意义。¹²与DAT1关联的证据远没有那么一致，通常只有微弱的关联证据，¹²尽管有几个潜在的异质性来源可以解释这一点，包括:与多动症的特定联系，它不与行为障碍共病，¹³与特定单倍型的关联(相关遗传变异的相关序列)，^14，15以及与环境措施的相互作用，如母亲在怀孕期间吸烟。^{16日至18日}这些候选基因的发现很重要，因为它们是第一个直接证据，表明调节神经传递的基因，特别是多巴胺调节，直接与多动症的风险有关;并证实了一个先验假设，该假设来源于兴奋剂对多动症症状的即时和显著影响，该假设被认为与兴奋剂对神经元突触多巴胺可用性的影响有关。

还有很多其他的候选基因研究主要集中在多巴胺，5 -羟色胺和去甲肾上腺素系统。Gizer和他的同事最近对这些进行了回顾¹⁹在对几个基因(DRD4、DAT1、DRD5、DBH、ADRA2A、5HTT、TPH2、MAOA和SNAP25)进行meta分析后，报告了显著的相关性。之前的研究估计了复制最多的基因发现的总体影响，发现大约3.3%的方差是由这些基因的加性效应解释的;占ADHD估计遗传率76%的4.3%。^20.显然，还需要更多的工作来解释基因对多动症的其他影响。

进一步的研究利用了单核苷酸多态性(SNP)阵列能够对整个人类基因组的基因信息标记进行基因分型。根据排列的密度，这些可能占80%或更多的常见遗传变异。在ADHD中，全基因组关联研究(GWAS)尚未建立确定的新关联，因为单个SNP尚未达到全基因组水平的显著性。问题是，由于整个基因组中有大量的独立单倍型(相关遗传变异的相关序列)，在0.05到0.001区域的传统显著性水平可能会偶然被整个基因组中的SNPs发现。结果是，在5 × 10的区域，显著性水平更高^-8，建议对较低的关联概率进行调整。²¹这意味着，对于大多数常见的复杂疾病，需要12,000个或更多的样本来可靠地识别一些相关的snp，因为在几乎所有情况下，只有很小的遗传风险被识别为特定的风险等位基因优势比在1.1 - 1.4或以下。第一项关于ADHD的GWAS研究调查了958个合并型ADHD先证者和父母的438784个snp。没有发现中度到大影响的基因²²而且没有发现超过全基因组水平的显著性。然而，当一组51个候选基因被调查时，从选择的SNPs中有显著的组证据表明相关，主要暗示多巴胺，去甲肾上腺素和5 -羟色胺神经递质基因。随后的一项研究报告了类似的发现，该研究结合了几项研究的全基因组关联数据。

特别有趣的是Cadherin基因(CDH13)，不止一项GWAS研究发现该基因与多动症有关，而且在多动症连锁研究的meta分析中，该基因是唯一达到全基因组意义的区域。^{第23 - 25}这一发现和GWAS的其他提示表明，参与细胞分裂、细胞粘附、神经元迁移和神经元可塑性的基因也可能导致ADHD的风险。²⁶

总体而言，还有很长的路要理界定了解释疾病的高遗传性的特定遗传因素。然而，这是普通障碍研究中的常见现象以及所谓的“暗物质”的几个潜在解释已经提出。潜在原因包括许多非常小的效果的基因，遗传异质性，具有许多不同基因的风险和基因内的变体，基因之间的高阶相互作用和环境和均等性。此外，我们还没有了解对来自罕见拷贝数变体（CNV）或其他类型的稀有遗传变异的贡献;尽管近期数据表明，在少数情况下，CNV可能是疾病的主要原因。²

最后，许多遗传学研究的重点已经转移到中间表型的鉴定，以及神经生物学功能的测量，这些神经生物学功能介导了ADHD的遗传效应，可能更接近于基因功能。例如，有一些证据功能磁共振成像研究更大的效应大小从特定的遗传变异。^27,28如果认知变量与多动症具有相同的遗传效应，那么通过对中间表型的遗传研究，就有可能识别出与多动症相关的遗传变异。如前所述，对ADHD的遗传影响似乎主要是由两个家族认知因素来衡量的，即表现差导致反应时间变慢和变化，以及认知表现任务中执行错误和遗漏错误的增加，¹⁰因此，中间表现型可以有效地关注导致ADHD认知能力受损的过程。

有趣的是，认知功能和ADHD风险等位基因之间的负相关是与ADHD认知表现测量最相似的遗传关联。在患有多动症的儿童中，患有多动症的高危7-重复等位基因比那些携带非高危等位基因的儿童的认知障碍更小。²⁹这一意外发现也与ZNF804A基因和精神分裂症有关，^30.这表明这可能是神经精神障碍的常见发现。这些发现表明，认知表现可能是异质性的重要来源，认知受损较轻的组表明一个离散的分子发病机制。

研究的空白

需要进一步的工作来识别常见和罕见的遗传变异，这些变异可以解释ADHD的遗传性;使用很大的样本和未来的全基因组测序技术。神经生物学研究需要关注与多动症基因相关的指标，并使用基因关联数据来确定导致行为遗传风险的认知、神经元和细胞过程的性质。成人ADHD的遗传学研究才刚刚开始，但预计一些遗传因素将影响从儿童到成年过渡时期该障碍持续和缓解的风险。最后，还需要进一步的工作来识别环境风险与ADHD的遗传风险之间的叠加或交互作用。

结论

多动症是一种高度遗传性的疾病，始于童年，通常持续到成年。定量遗传学研究帮助我们理解ADHD与共发疾病和特征之间的病因联系;以及调节基因对行为影响的认知过程。需要进一步的工作来理解导致相关认知表现缺陷的过程，如反应时间和错误表现缺陷。多巴胺系统基因与多动症的病因有关，特别是DRD4和DRD5基因。GWAS研究表明，其他调节神经传递和神经发育的基因，如SNAP-25和CDH13，也与多动症有关。最近的研究已经确定罕见的拷贝数变异是多动症的主要风险，但这似乎只影响少数病例。需要进一步的工作来解释遗传性的“暗物质”，迄今为止，与多动症相关的基因变异还没有解释这一点。

影响

家庭，双胞胎和采用研究对我们感知ADHD的方式产生了重大影响，这反过来又影响了临床决策。我们知道这种疾病很大程度上是遗传的，并且遗传影响涉及ADHD随时间的稳定性。此外，遗传学研究有助于我们了解合并疾病的发展。未来的工作将利用遗传数据来识别Aetiology上不同的子团体，目的是改善对临床结果的预测和发展新的有针对性的干预策略来治疗疾病并防止其进入成年期。由于ADHD的个人和社会成本非常高，包括教育和就业问题，事故率高，焦虑，抑郁，药物和酒精成瘾和反社会行为的高度高度造成的策略，包括教育和就业问题。

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